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| Imagen: El País / Vista microscópica del virus del VIH |
La combinación de la vacuna con un fármaco que hace aflorar el virus latente consigue que un grupo de enfermos controle la infección, aunque no la elimina.
Jessica Mouzo Quintáns | El País, 2017-02-16
http://elpais.com/elpais/2017/02/16/ciencia/1487261747_621329.html
Si algo dificulta la eliminación del VIH es la capacidad del virus para integrarse en el material genético de las células que infecta y no dar la cara. Su talento para camuflarse le complica el trabajo al sistema inmunitario, incapaz de reconocer esas células infectadas y eliminarlas. Por ello, la investigación avanza hacia una nueva estrategia para combatir el VIH, la llamada ‘kick and kill’: se trata de despertar al enemigo, hacerlo salir de su escondite y matarlo. Esa es la táctica de guerra que han usado investigadores del Irsicaixa de Barcelona en su último ensayo clínico para combatir el VIH. Los científicos han probado que la combinación de una vacuna terapéutica con un fármaco que hace aflorar el virus escondido logra que un grupo de pacientes controlen el VIH sin necesidad de que tomen la medicación antiviral. En el marco de un ensayo clínico, los médicos suspendieron el tratamiento antirretroviral a un grupo de 13 pacientes y les administraron la vacuna terapéutica y el fármaco despertador. Los resultados arrojaron que cinco de ellos han sido capaces de controlar el virus durante más de cuatro semanas, el tiempo máximo que, según la literatura científica, tarda en rebotar el virus en el organismo cuando se suspende la medicación antiviral. El ensayo clínico sigue en marcha y, aunque el virus no ha desaparecido de su cuerpo —y, por tanto, no se puede decir que estén curados—, los pacientes llevan entre cinco y 27 semanas controlando el VIH sin tomar tratamiento.
Los científicos llaman a este hallazgo “la prueba de concepto”, la demostración de que sus investigaciones van por el buen camino. Pero todavía queda mucho recorrido. Para empezar, porque la investigación y su resultado no son extrapolables a toda la población infectada con VIH. El estudio arrancó con 15 pacientes, aunque los resultados preliminares son de 13 de ellos —un paciente no cumplía los requisitos para suspender el tratamiento con seguridad y otro todavía está pendiente de confirmar los resultados de una prueba para parar la medicación—. “La cohorte de este estudio son personas muy seleccionadas, voluntarios detectados muy precozmente y que empezaron el tratamiento también muy precozmente”, puntualiza la doctora Beatriz Mothe, coordinadora del ensayo. Se trata de pacientes con infección aguda, es decir, que fueron diagnosticados y medicados antes de los seis meses desde que se produjo la transmisión. Según los expertos, este grupo de pacientes, los que tienen infección aguda, tan solo representan entre un 5% y un 10% de los infectados. De ahí que no se pueda extrapolar al conjunto de la población con VIH. Además, todos ellos habían participado en un estudio previo (el BCN01) durante su primer año de tratamiento en el que se le administraron ya dos dosis de esta misma vacuna terapéutica. “En esa ocasión no se les retiró el tratamiento antiviral pero nos permitió saber que esas vacunas eran seguras y que provocaban la respuesta inmunológica que nosotros queríamos”, agrega la investigadora.
Con la cohorte seleccionada, los investigadores pusieron en marcha el ‘kick and kill’ actuando en dos frentes. Primero, a través de la vacuna terapéutica (diseñada por investigadores de la Universidad de Oxford), los médicos reforzaron y reeducaron el sistema inmunológico para poder eliminar las células infectadas. “Lo que pretende esta vacuna es que el ejército de linfocitos que combaten las células infectadas puedan reconocerlas de forma eficaz y eliminarlas de forma efectiva”, explica Mothe. El problema, sin embargo, son esas células que están infectadas pero escondidas, que no se reproducen ni muestran el virus, y aunque el sistema inmunológico esté reforzado y listo para atacar, es incapaz de detectarlas. Este grupo de células infectadas en estado latente —no se reproducen— es el llamado reservorio viral, la causa por la que el tratamiento antirretroviral no puede interrumpirse nunca. La única forma de destruir este reservorio es despertar a estas células dormidas y obligarlas a mostrar con el virus que esconden, de forma que el sistema inmunitario pueda reconocerlas y eliminarlas.
Con el ejército inmunológico ya reforzado a través de la vacuna terapéutica, los investigadores emplearon el fármaco, conocido por su uso como tratamiento oncológico, para despertar a esas células infectadas que permanecen latentes. “La Romidepsina [de la farmacéutica Celgene] es un quimioterápico aprobado en Estados Unidos para enfermedades hematológicas y nos interesaba porque había estudios previos que demostraban que era capaz de reactivar el virus latente, el reservorio”, explica la coordinadora del estudio.
Los investigadores administraron una dosis de la vacuna antes de suministrar el fármaco (por infusión en vena). Luego, tres dosis de Romidepsina, una cada semana. Y por último, otra dosis de la vacuna. Ocho semanas después del tratamiento, los facultativos pararon la medicación antirretroviral que tenían prescrita los pacientes. Cinco de los voluntarios del ensayo han conseguido mantener controlado el virus y superar el umbral de las cuatro semanas que marcaba la literatura científica. Los otros siete tuvieron que reiniciar el tratamiento cuando se detectó un rebote del virus. “Parece que por primera vez podemos llegar a controlar el virus con una vacuna terapéutica”, sintetiza Mothe.
“No están curados”
Según los investigadores, el reservorio viral de estos cinco pacientes se ha reducido respecto al inicio del tratamiento, pero han de estudiar si esa bajada se debe “a la vacuna o a los antivirales que han estado tomando los pacientes”, apostilla el investigador de Irsicaixa, Javier Martínez-Picado. Los pacientes que controlan el virus (llevan sin medicación 5, 13, 17, 20 y 27 semanas respectivamente) son, según los investigadores, “controladores virales potenciales”. Los expertos matizan, no obstante, que no están curados. El virus permanece en su organismo. “Las personas que controlan el virus no están curadas. Lo controlan pero tienen el virus detectable, lo que pasa es que a muy bajo nivel. Probablemente lo que hace la vacuna es controlar la reaparición de más cantidad de virus”, apunta el doctor José Moltó, coordinador también del estudio. De hecho, los investigadores explican que ya hay un pequeño porcentaje de personas infectadas (entre el 1% y el 2%) que son controladoras naturales del virus por “su ‘background’ genético y la respuesta inmunológica que hacen”, y este hallazgo puede ampliar el grueso de este colectivo. “Nuestra investigación va encaminada a evitar que los pacientes tengan que estar bajo tratamiento el resto de su vida. Este estudio demuestra que mediante una vacuna terapéutica podemos reproducir ese control en pacientes que no tienen la fortuna de tener ese ‘background’ genético”, apostilla Moltó.
Los científicos hacen hincapié también en que los pacientes de la cohorte, al tener infecciones agudas, disponían de un reservorio viral bajo, un extremo que ha influido en los resultados del estudio. “La sensación que tenemos es que el hecho de que haya funcionado en estos cinco pacientes es una combinación de poca cantidad de virus residual en el reservorio y una respuesta potente a la vacuna. Para que sea extrapolable a todo el mundo necesitamos que las personas que no tienen un reservorio viral bajo, que lo bajen y que las personas que no han respondido bien a la vacuna, que lo hagan o que la vacuna sea más potente”, señala Christian Brander, director científico del HIVACAT, el programa catalán para el desarrollo de una vacuna efectiva del VIH.
En cualquier caso, los investigadores se muestran prudentes y señalan que todavía quedan muchas dudas por responder y líneas de investigación que explorar. Para empezar porque no saben si el efecto controlador es definitivo o temporal. “No sabemos si el virus rebotará ni cuándo durará”, reconoce Mothe, que presentó los resultados del ensayo esta semana en la Conferencia de Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en inglés) que se celebra en Seattle. Llegar a los pacientes con infección crónica es otro de los retos. “Puede que para pacientes con infección crónica fuese necesaria una tercera arista añadiendo anticuerpos neutralizantes o inmunoglobulinas modificadas que complementan la actividad de la vacuna y los fármacos despertadores. Controlar el virus es un gran paso pero lo que perseguimos es curarlo y necesitamos una prueba de concepto de que estamos impactando en los reservorios y los estamos reduciendo”, sostiene el doctor Bonaventura Clotet, director de Irsicaixa.
Los científicos llaman a este hallazgo “la prueba de concepto”, la demostración de que sus investigaciones van por el buen camino. Pero todavía queda mucho recorrido. Para empezar, porque la investigación y su resultado no son extrapolables a toda la población infectada con VIH. El estudio arrancó con 15 pacientes, aunque los resultados preliminares son de 13 de ellos —un paciente no cumplía los requisitos para suspender el tratamiento con seguridad y otro todavía está pendiente de confirmar los resultados de una prueba para parar la medicación—. “La cohorte de este estudio son personas muy seleccionadas, voluntarios detectados muy precozmente y que empezaron el tratamiento también muy precozmente”, puntualiza la doctora Beatriz Mothe, coordinadora del ensayo. Se trata de pacientes con infección aguda, es decir, que fueron diagnosticados y medicados antes de los seis meses desde que se produjo la transmisión. Según los expertos, este grupo de pacientes, los que tienen infección aguda, tan solo representan entre un 5% y un 10% de los infectados. De ahí que no se pueda extrapolar al conjunto de la población con VIH. Además, todos ellos habían participado en un estudio previo (el BCN01) durante su primer año de tratamiento en el que se le administraron ya dos dosis de esta misma vacuna terapéutica. “En esa ocasión no se les retiró el tratamiento antiviral pero nos permitió saber que esas vacunas eran seguras y que provocaban la respuesta inmunológica que nosotros queríamos”, agrega la investigadora.
Con la cohorte seleccionada, los investigadores pusieron en marcha el ‘kick and kill’ actuando en dos frentes. Primero, a través de la vacuna terapéutica (diseñada por investigadores de la Universidad de Oxford), los médicos reforzaron y reeducaron el sistema inmunológico para poder eliminar las células infectadas. “Lo que pretende esta vacuna es que el ejército de linfocitos que combaten las células infectadas puedan reconocerlas de forma eficaz y eliminarlas de forma efectiva”, explica Mothe. El problema, sin embargo, son esas células que están infectadas pero escondidas, que no se reproducen ni muestran el virus, y aunque el sistema inmunológico esté reforzado y listo para atacar, es incapaz de detectarlas. Este grupo de células infectadas en estado latente —no se reproducen— es el llamado reservorio viral, la causa por la que el tratamiento antirretroviral no puede interrumpirse nunca. La única forma de destruir este reservorio es despertar a estas células dormidas y obligarlas a mostrar con el virus que esconden, de forma que el sistema inmunitario pueda reconocerlas y eliminarlas.
Con el ejército inmunológico ya reforzado a través de la vacuna terapéutica, los investigadores emplearon el fármaco, conocido por su uso como tratamiento oncológico, para despertar a esas células infectadas que permanecen latentes. “La Romidepsina [de la farmacéutica Celgene] es un quimioterápico aprobado en Estados Unidos para enfermedades hematológicas y nos interesaba porque había estudios previos que demostraban que era capaz de reactivar el virus latente, el reservorio”, explica la coordinadora del estudio.
Los investigadores administraron una dosis de la vacuna antes de suministrar el fármaco (por infusión en vena). Luego, tres dosis de Romidepsina, una cada semana. Y por último, otra dosis de la vacuna. Ocho semanas después del tratamiento, los facultativos pararon la medicación antirretroviral que tenían prescrita los pacientes. Cinco de los voluntarios del ensayo han conseguido mantener controlado el virus y superar el umbral de las cuatro semanas que marcaba la literatura científica. Los otros siete tuvieron que reiniciar el tratamiento cuando se detectó un rebote del virus. “Parece que por primera vez podemos llegar a controlar el virus con una vacuna terapéutica”, sintetiza Mothe.
“No están curados”
Según los investigadores, el reservorio viral de estos cinco pacientes se ha reducido respecto al inicio del tratamiento, pero han de estudiar si esa bajada se debe “a la vacuna o a los antivirales que han estado tomando los pacientes”, apostilla el investigador de Irsicaixa, Javier Martínez-Picado. Los pacientes que controlan el virus (llevan sin medicación 5, 13, 17, 20 y 27 semanas respectivamente) son, según los investigadores, “controladores virales potenciales”. Los expertos matizan, no obstante, que no están curados. El virus permanece en su organismo. “Las personas que controlan el virus no están curadas. Lo controlan pero tienen el virus detectable, lo que pasa es que a muy bajo nivel. Probablemente lo que hace la vacuna es controlar la reaparición de más cantidad de virus”, apunta el doctor José Moltó, coordinador también del estudio. De hecho, los investigadores explican que ya hay un pequeño porcentaje de personas infectadas (entre el 1% y el 2%) que son controladoras naturales del virus por “su ‘background’ genético y la respuesta inmunológica que hacen”, y este hallazgo puede ampliar el grueso de este colectivo. “Nuestra investigación va encaminada a evitar que los pacientes tengan que estar bajo tratamiento el resto de su vida. Este estudio demuestra que mediante una vacuna terapéutica podemos reproducir ese control en pacientes que no tienen la fortuna de tener ese ‘background’ genético”, apostilla Moltó.
Los científicos hacen hincapié también en que los pacientes de la cohorte, al tener infecciones agudas, disponían de un reservorio viral bajo, un extremo que ha influido en los resultados del estudio. “La sensación que tenemos es que el hecho de que haya funcionado en estos cinco pacientes es una combinación de poca cantidad de virus residual en el reservorio y una respuesta potente a la vacuna. Para que sea extrapolable a todo el mundo necesitamos que las personas que no tienen un reservorio viral bajo, que lo bajen y que las personas que no han respondido bien a la vacuna, que lo hagan o que la vacuna sea más potente”, señala Christian Brander, director científico del HIVACAT, el programa catalán para el desarrollo de una vacuna efectiva del VIH.
En cualquier caso, los investigadores se muestran prudentes y señalan que todavía quedan muchas dudas por responder y líneas de investigación que explorar. Para empezar porque no saben si el efecto controlador es definitivo o temporal. “No sabemos si el virus rebotará ni cuándo durará”, reconoce Mothe, que presentó los resultados del ensayo esta semana en la Conferencia de Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, en inglés) que se celebra en Seattle. Llegar a los pacientes con infección crónica es otro de los retos. “Puede que para pacientes con infección crónica fuese necesaria una tercera arista añadiendo anticuerpos neutralizantes o inmunoglobulinas modificadas que complementan la actividad de la vacuna y los fármacos despertadores. Controlar el virus es un gran paso pero lo que perseguimos es curarlo y necesitamos una prueba de concepto de que estamos impactando en los reservorios y los estamos reduciendo”, sostiene el doctor Bonaventura Clotet, director de Irsicaixa.
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